DESCRIÇÃO
VANIQA™ é um creme que contém 13,9% (139 mg/g) de cloridrato de eflornitina anidro como cloridrato de eflornitina monoidratado (150 mg/g).
Quimicamente, o cloridrato de eflornitina é (±) - monocloridrato de 2-(difluorometil) ornitina monoidratadada, com fórmula empírica C₆H₁₂F₂N₂O₂•HCl•H₂O, peso molecular de 236,65 e a seguinte fórmula estrutural:

FARMACOLOGIA CLÍNICA
Farmacodinâmica
Não há estudos que analisam a inibição da enzima ornitina descarboxilase (ODC) na pele humana após a aplicação de eflornitina tópica. Entretanto, há estudos na literatura que relatam a inibição da atividade da ODC na pele após a administração de eflornitina oral. Acredita-se que o cloridrato de eflornitina tópico inibe irreversivelmente a atividade da ODC sobre a pele. Essa enzima é necessária na síntese de poliaminas. Os dados em animais indicam que a inibição de ornitina descarboxilase inibe a divisão celular e as funções sintéticas, as quais afetam a taxa de crescimento de pêlos. VANIQA (cloridrato de eflornitina) Creme, 13,9% demonstrou retardar a taxa de crescimento de pêlos em estudos clínicos e não-clínicos.

Farmacocinética
A absorção percutânea média de cloridrato de eflornitina em mulheres com pêlos faciais indesejados, a partir de uma formulação em creme a 13,9% p/p, é < 1% da dose radioativa, após dose única ou doses múltiplas sob condições de uso clínico que incluíram a depilação até 2 horas antes da aplicação de uma dose

radiomarcada, além de outras formas de corte ou depilação e retirada com pinça, a fim de remover os pêlos faciais. Atingiu-se o estado de equilíbrio dentro de quatro horas após a aplicação feita duas vezes ao dia. O t_1/2 plasmático no estado de equilíbrio aparente de eflornitina foi de aproximadamente 8 horas. Após a aplicação de 0,5 g do creme feita duas vezes ao dia (dose total de 1,0 g/dia; 139 mg de cloridrato de eflornitina anidro), em condições de uso clínico em mulheres com pêlos faciais indesejados (n=10), as C_(máx), C_(mín) e ASC_(12hr) no estado de equilíbrio foram de aproximadamente 10 ng/mL, 5 ng/mL e 92 ng•h/mL, respectivamente, expressas em termos de base anidra livre de cloridrato de eflornitina. No estado de equilíbrio, estimou-se que as concentrações de pico (C_máx) com doses normalizadas e a extensão da exposição sistêmica diária (ASC) de eflornitina, após a aplicação de 0,5 g do creme feita duas vezes ao dia (dose total de 1,0 g/dia), foram aproximadamente 100 e 60 vezes menores, respectivamente, em comparação com as doses orais de 370 mg/dia administradas uma vez ao dia. Não se sabe se esse composto é metabolizado, mas é excretado primariamente de forma inalterada na urina.

INDICAÇÕES E USO
VANIQA (cloridrato de eflornitina) Creme, 19,3% é indicado na redução de pêlos faciais indesejados em mulheres.
VANIQA foi estudado somente na face e em áreas adjacentes comprometidas sob o queixo das pacientes afetadas. Deve-se limitar o uso a essas áreas de comprometimento.

ESTUDOS CLÍNICOS
Os resultados de estudos dérmicos tópicos para sensibilização por contato, sensibilização por fotocontato e irritação por fotocontato revelam que, em condições de uso clínico, não se espera que VANIQA cause sensibilização por contato, reações fototóxicas ou de fotossensibilização. Os resultados do estudo dérmico tópico de irritação por contato revelaram que VANIQA possa causar reações de irritação em uso clínico em pacientes susceptíveis ou em condições de uso exagerado.
Dois estudos duplo-cegos randomizados que envolveram 594 pacientes do sexo feminino (393 tratadas com VANIQA e 201 com o veículo) tratadas duas vezes ao dia por até 24 semanas, avaliaram a eficácia de VANIQA na redução de pêlos faciais indesejados em mulheres. As mulheres do estudo tinham hábito de remover os pêlos faciais com uma freqüência de duas ou mais vezes por semana. Mulheres com condições faciais como acne inflamatória grave, mulheres grávidas e mães em fase de amamentação foram excluídas dos estudos.

Avaliação Médica Global
Sucesso Definido como Melhora Acentuada ou Superior

CONTRA-INDICAÇÕES
VANIQA é contra-indicado em pacientes com história de sensibilidade a quaisquer componentes da preparação.

ADVERTÊNCIAS
Suspenda o uso em caso de hipersensibilidade.

PRECAUÇÕES
Geral
Somente para uso externo.
Podem ocorrer sensações de formigamento ou de queimação transitórias com a aplicação sobre a pele esfoliada ou ferida.

Informações às pacientes
As pacientes em tratamento com VANIQA devem receber as seguintes informações e instruções:
1. Este medicamento não é um produto depilatório, mas parece retardar o crescimento de pêlos para melhorar a condição e a aparência da paciente. As pacientes provavelmente precisarão continuar usando métodos de remoção de pêlos (p. ex., usando lâminas de barbear ou arrancando-os) juntamente com VANIQA (cloridrato de eflornitina) Creme 13,9%.
2. O início da melhora foi observado depois de somente 4 a 8 semanas de tratamento no teste clínico de 24 semanas. A condição pode retornar a níveis pré-tratamento 8 semanas após suspensão do tratamento.
3. Se a paciente desenvolver irritação ou intolerância, oriente-a a reduzir temporariamente a freqüência da aplicação (p. ex., uma vez por dia). Se a irritação continuar, a paciente deve suspender o uso do produto.

Consulte o Folheto de Informações do Paciente para instruções e informações adicionais importantes.

Interações com Drogas
Não se sabe se VANIQA interage com qualquer outra droga aplicada na pele.

Carcinogênese, Mutagênese e Redução da Fertilidade
Em um estudo de fotocarcinogenicidade de 12 meses de duração em camundongos albinos sem pêlos, animais tratados somente com o veículo mostraram um aumento da incidência de tumores cutâneos induzidos por exposição a luz ultravioleta (UVA/UVB), enquanto camundongos tratados topicamente com VANIQA em doses de até 600mg/kg [19X a Dose Máxima Recomendada para Humanos (MRHD) com base na área da superfície corporal (BSA)] revelou uma taxa de tumores cutâneos equivalente à de animais-controle (não-tratados).
Um estudo de carcinogenicidade dérmica de dois anos de duração em camundongos CD/1 tratados com VANIQA não revelou evidências de carcinogenicidade em doses diárias de até 600 mg/kg (950 vezes a MRHD, baseada na comparação com AUC).
A eflornitina não revelou efeitos mutagênicos em um teste de mutação reversa de Ames ou clastogenicidade em linfócitos humanos primários, com e sem ativação metabólica. Em um ensaio de formação de micronúcleo dérmico, o creme de cloridrato de eflornitina 13,9% em doses de até 900 mg/kg (58X a MRHD com base na BSA) em ratos, não revelou quaisquer evidências de genotoxicidade.
Em um estudo da fertilidade dérmica e dos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário em ratos tratados com VANIQA não houve quaisquer efeitos reprodutivos adversos em doses de até 450 mg/kg (29X a MRHD com base na BSA). Em um estudo perinatal e pós-natal em ratos, a eflornitina administrada na água para beber foi associada com toxicidade materna e redução de peso dos filhotes em doses de pelo menos 625 mg/kg (40X a MRHD com base na BSA) e um índice de fertilidade levemente reduzido, o qual foi considerado de relevância biológica questionável, a 1698 mg/kg ( 110 vezes a MRHD com base na BSA). Nenhum efeito foi observado com uma dose oral de 223 mg/kg (14X a MRHD com base na BSA). Nesse último estudo, as variáveis da exposição humana provavelmente são bem maiores, uma vez que a eflornitina é absorvida eficientemente por via oral em ratos, enquanto ocorre uma absorção mínima em humanos tratados topicamente

REAÇÕES ADVERSAS
Os eventos adversos relatados na maioria dos sistemas corporais ocorreram com freqüências similares nos grupos controle com o veículo e VANIQA (cloridrato de eflornitina) Creme, 13,9%. Os eventos adversos mais freqüentemente relatados no tratamento com VANIQA relacionavam-se à pele. A tabela a seguir mostra a porcentagem de eventos adversos associados ao uso de VANIQA ou de seu veículo que ocorreram em mais de 1% nos estudos controlados com o veículo e nos estudos abertos de segurança em até 1 ano de uso contínuo.

Anormalidades dos Teste Laboratoriais
Não houve anormalidades de teste laboratoriais consistentemente associadas ao uso de VANIQA. Em um estudo aberto, algumas pacientes apresentaram um aumento de suas transaminases; no entanto, não se conhece a importância clínica desses achados.

Gestação
Efeitos Teratogênicos: Gestação Categoria C.
No primeiro estudo de desenvolvimento dérmico êmbrio-fetal conduzido em ratos tratados com cloridrato de eflornitina creme, 13,9% (no qual não foi tomada nenhuma precaução para evitar a ingestão do medicamento a partir de locais da aplicação), observaram-se toxicidade materna e efeitos fetais, incluindo a redução nos números de fetos vivos, a redução nos pesos fetais e um retardo no processo de ossificação e desenvolvimento de vísceras em doses de 225 e 450 mg/kg (15X e 29X a MRHD, com base na BSA, respectivamente). Ao repetir o estudo em condições que evitassem a ingestão a partir de locais da aplicação, não foram observados efeitos maternos, fetais ou teratogênicos em doses de até 450 mg/kg (29X a MRHD com base na BSA). No primeiro estudo, no qual não foi tomada nenhuma precaução para evitar a ingestão, os níveis plasmáticos circulantes foram de 11 a 14 vezes maiores que no segundo estudo, no qual evitou-se a ingestão. No estudo de desenvolvimento dérmico êmbrio-fetal conduzido em coelhos tratados com VANIQA (cloridrato de eflornitina) Creme, 13,9%, não ocorreram efeitos fetais ou maternos adversos em doses de até 90 mg/kg (11X a MRHD com base na BSA). Ocorreu uma irritação dérmica significativa e uma possível ingestão de VANIQA na dose de 300 mg/kg/dia (36X a MRHD com base na BSA), a qual foi associada às mortes maternas, aos abortos, ao aumento de reabsorções fetais e às reduções de pesos fetais. Relatou-se fetotoxicidade na ausência de toxicidade materna em estudos orais com eflornitina, em doses sem efeito fetal de 80 mg/kg em ratos e 45 mg/kg em coelhos. Nesses estudos não se observou nenhuma evidência de teratogenicidade em ratos que receberam até 200 mg/kg ou coelhos que receberam até 135 mg/kg.
Apesar de VANIQA não ter sido formalmente estudado em gestantes, 22 casos de gravidez ocorreram durante os estudos. Desses casos de gestação, dezenove ocorreram enquanto as pacientes estavam sob tratamento com VANIQA. Dos 19 casos de gestação, 9 geraram bebês saudáveis, houve 4 abortos espontâneos, 5 abortos induzidos/eletivos e 1 defeito congênito (Síndrome de Down, mãe com 35 anos de idade). Como não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, a razão risco/benefício em relação ao uso de VANIQA em mulheres com pêlos faciais indesejados que estejam grávidas deve ser analisada cuidadosamente, levando-se seriamente em consideração a possibilidade de não se implementar ou suspender o uso de VANIQA.

Mães em Fase de Amamentação
Não se sabe se o cloridrato de eflornitina é ou não excretado no leite humano. Deve-se ter cuidado ao administrar VANIQA em mulheres em fase de amamentação.

Uso Pediátrico
A segurança e eficácia desse produto não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade.

Uso Geriátrico
Das 1373 pacientes sob tratamento ativo em estudos clínicos com VANIQA, aproximadamente 7% tinham 65 anos ou mais e aproximadamente 1% tinha 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças aparentes em relação à segurança entre pacientes mais idosas e mais jovens.

SUPERDOSAGEM
As informações de superdosagem com VANIQA não estão disponíveis. Dada a penetração percutânea baixa desse medicamento, não se espera que ocorra superdosagem por via tópica (vide FARMACOLOGIA CLÍNICA). No entanto, caso sejam detectadas doses tópicas muito altas (por exemplo, vários tubos ao dia) ou ingestão oral (um tubo de 30 g contém 4,2 g de cloridrato de eflornitina), a paciente deve ser monitorada e devem ser administradas medidas auxiliares apropriadas, quando necessário.
(Nota: O uso de formulação intravenosa de cloridrato de eflornitina em doses altas (400 mg/kg/dia ou aproximadamente 24 g/dia) no tratamento de infecção por Trypanosoma brucei gambiense (doença do sono Africana) foi associado aos eventos adversos e às anormalidades laboratoriais. Os eventos adversos nesse conjunto incluíram perda de pêlos, inchaço facial, convulsões, redução da audição, indisposição estomacal, perda de apetite, dor de cabeça, fraqueza e tontura. Foi, ainda, observada uma diversidade de toxicidades hematológicas, incluindo anemia, trombocitopenia e leucopenia, as quais foram normalmente revertidas com a descontinuação do tratamento.)

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO
Aplique uma camada fina de VANIQA (cloridrato de eflornitina) Creme, 13,9% nas áreas afetadas da face e nas áreas adjacentes sob o queixo e friccione vigorosamente. Não lave a área tratada pelo menos por 4 horas. Use duas vezes ao dia, no mínimo a cada 8 horas, ou de acordo com a orientação médica. A paciente deve continuar a utilizar as técnicas de remoção de pêlos, conforme a necessidade, juntamente com VANIQA. (VANIQA deve ser aplicado 5 minutos após a remoção dos pêlos.) É possível aplicar cosméticos e protetores solares sobre as áreas tratadas, depois que o creme estiver seco.

APRESENTAÇÃO
VANIQA™ (cloridrato de eflornitina) Creme, 13,9% está disponível em:
tubo de 30 g
NDC 0072-1500-30
Peso líquido 60 g (tubos de 2-30 g)
NDC 0072-1500-65

ARMAZENAGEM
Armazene a 25°C (77°F); desvios permitidos entre 15°C–30°C (59°F–86°F) [Vide USP Temperatura Ambiente Controlada] Não congele. Consulte a dobra do tubo e a caixa de papelão para obter informações sobre data de validade e número do lote.