DOXIL®

[däk’sil]

(injeção de lipossomos de doxorubicina HCl)

SOMENTE PARA INFUSÃO INTRAVENOSA

Um produto da SEQUUS Pharmaceuticals, Inc.

ADVERTÊNCIAS

1. A experiência com DOXIL® (injeção de lipossomos de doxorubicina HCl) em altas doses cumulativas é muito limitada para ter seu efeito estabelecido sobre o miocárdio. Deve-se, portanto, pressupor que o DOXIL® terá toxicidade miocárdica similar às formulações convencionais da doxorubicina HCl. Com essas formulações da doxorubicina HCl, pode ser encontrada séria toxicidade miocárdica irreversível levando a insuficiência cardíaca congestiva, geralmente não sensível à terapia de suporte cardíaco à medida que a dosagem total da doxorubicina HCl se aproxima de 550 mg/m2. O uso prévio de outras antraciclinas ou antracenedionas reduzirá a dose total da doxorubicina HCl que pode ser administrada sem toxicidade cardíaca. A toxicidade cardíaca pode também ocorrer em doses cumulativas mais baixas em pacientes com radiação mediastinal prévia ou que estejam recebendo terapia concomitante com ciclosfosfamidas.
O DOXIL
® deve ser administrado a pacientes com história de doença cardiovascular somente quando o benefício sobrepujar o risco para o paciente.

2. Reações associadas à infusão aguda (rubor, insuficiência respiratória, inchaço facial, dor de cabeça, calafrios, dor nas costas, constrição no peito ou na garganta e/ou hipotensão) ocorreram em cerca de 7% dos pacientes tratados com DOXIL®. Na maioria dos pacientes, essas reações são resolvidas no decorrer de várias horas a um dia após o término da infusão. Em alguns pacientes, a reação é resolvida diminuindo a taxa da infusão. (Veja ADVERTÊNCIAS - Reações à Infusão).

3. Pode ocorrer mielodepressão severa.

4. A dosagem deve ser reduzida em pacientes com função renal comprometida. (Veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO)

5. A substituição acidental do DOXIL® por doxorubicina HCl resultou em graves efeitos colaterais. O DOXIL® exibe propriedades farmacocinéticas únicas comparadas à doxorubicina HCl e não deve ser substituído mg a mg. (Veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

6. O DOXIL® deve ser administrado somente sob supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos do câncer.

DESCRIÇÃO

DOXIL® (injeção de lipossomos de doxorubicina HCl) é o cloridrato (HCl) de doxorubicina encapsulado em lipossomos STEALTH® para administração intravenosa.

Nota: A encapsulação de lipossomos pode afetar substancialmente as propriedades funcionais de uma droga com relação àquelas da droga não-encapsulada.

Além disso, diferentes produtos medicinais lipossômicos podem variar de um para o outro na composição química e na forma física dos lipossomos. Tais diferenças podem afetar substancialmente as propriedades funcionais dos produtos medicinais lipossômicos. NÃO SUBSTITUA.

A doxorubicina é um antibiótico antraciclino citotóxico isolado do Streptomyces peucetius var. caesius.

A Doxorubicina HCl, que é o nome estabelecido para o cloridrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicolil-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5, 12-naftacenediona, tem a seguinte estrutura:

A fórmula molecular da droga é C27H29NO11?HCl; seu peso molecular é 579,99.

O DOXIL® é fornecido na forma de uma dispersão lipossomática vermelha translúcida estéril, em frascos de vidro de dose única de 10 ml. Cada frasco contém 20 mg de doxorubicina HCl a uma concentração de 2 mg/ml e pH de 6,5. Os portadores do lipossoma STEALTH® são compostos de sal de sódio de N-(carbonil-metoxipolietilenoglicol 2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (MPEG-DSPE), 3,19 mg/ml; fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC), 9,58 mg/ml; e colesterol, 3,19 mg/ml. Cada ml também contém sulfato de amônio, aproximadamente 2 mg; histidina como tampão; ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para controle do pH e sacarose para manter a isotonicidade. Mais de 90% da droga é encapsulada nos lipossomos STEALTH®.

O MPEG-DSPE tem a seguinte fórmula estrutural:

O HSPC tem a seguinte fórmula estrutural:

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

O ingrediente ativo do DOXIL® é a doxorubicina HCl. Pensa-se que o mecanismo de ação da doxorubicina HCl está relacionado à sua habilidade de se ligar ao DNA e inibir a síntese do ácido nucleico. Estudos da estrutura celular demonstraram rápida penetração nas células e ligação à cromatina perinuclear, rápida inibição da atividade mitótica e da síntese do ácido nucleico e indução da mutagênese e aberrações cromossômicas.

O DOXIL® é a doxorubicina HCl encapsulada em lipossomos STEALTH® de longa circulação. Os lipossomas são vesículas microscópicas compostas de uma bicamada de fosfolipídios capazes de encapsular drogas ativas. Os lipossomos STEALTH® do DOXIL® são formulados com metoxipolietilenoglicol (MPEG) ligados à superfície, um processo freqüentemente identificado como pegylation para proteger os lipossomos da detecção pelo sistema fagocitário mononuclear (MPS) e para aumentar o tempo de circulação no sangue.

Representação de um lipossoma STEALTH®:

Revestimento do MPEG DSPE Núcleo aquoso com doxorubicina HCl presa Bicamada de lipossomos

Os lipossomos STEALTH® têm uma meia-vida de aproximadamente 55 horas em seres humanos. Eles são estáveis no sangue e a medição direta da doxorubicina de lipossomos mostra que pelo menos 90% da droga (o ensaio usado não pode quantificar menos de 5-10% de doxorubicina livre) permanecem encapsulados no lipossomo durante a circulação.

A hipótese é que devido a seu pequeno tamanho (ca. 100 nm) e persistência na circulação, os lipossomos do DOXIL® pegylated são capazes de penetrar a vasculatura de tumores alterados e freqüentemente comprometidos. Esta hipótese é suportada por estudos que usam lipossomos STEALTH® contendo ouro coloidal, que podem ser visualizados microscopicamente. A evidência da penetração dos lipossomos STEALTH® dos vasos sangüíneos e sua entrada e acúmulo nos tumores foi observada em camundongos com tumores de carcinoma do cólon C-26 e em camundongos transgênicos com lesões similares às do sarcoma de Kaposi. Assim que os lipossomos STEALTH® são distribuídos no compartimento do tecido, a doxorubicina HCl encapsulada se torna disponível. O mecanismo exato da liberação não é compreendido.

Farmacocinética

A farmacocinética plasmática do DOXIL® foi avaliada em 42 pacientes com sarcoma de Kaposi (KS) relacionado à AIDS que receberam doses únicas de 10 ou 20 mg/m2 administrados por uma infusão de 30 minutos. Vinte e três desses pacientes receberam doses únicas tanto de 10 como de 20 mg/m2 com um período de intervalo entre as doses de 3 semanas. Os valores dos parâmetros farmacocinéticos do DOXIL® dados para a doxorubicina total (mais ligada lipossomicamente), são apresentados na tabela a seguir.

Parâmetros Farmacocinéticos do DOXIL® em Pacientes
Aidéticos com Sarcoma de Kaposi

Parâmetro (unidades) Dose
10 mg/m2
20 mg/m2
Concentração Plasmática de Pico (µg/ml) 4,12 ± 0,215 8,34 ± 0,49
Clearance Plasmática (L/h/m2) 0,056 ± 0,01 0,041 ± 0,004
Volume da Distribuição em Estado Estacionário (L/m2) 2,83 ± 0,145 2,72 ± 0,120
AUC (µg/ml*h) 277 ± 32,9 590 ± 58,7
Meia-vida (h) da Primeira Fase (?1) 4,7 ± 1,1 5,2 ± 1,4
Meia vida (h) da Segunda Fase (?2) 52,3 ± 5,6 55,0 ± 4,8

n = 23

Média ± Erro Padrão

O DOXIL® exibiu farmacocinética linear. A disposição ocorreu em duas fases após a administração do DOXIL®, com uma primeira fase relativamente curta (~5 horas) e uma segunda fase prolongada (~55 horas) que foi responsável pela maioria da área sob a curva (AUC).

Distribuição: comparativamente à farmacocinética da doxorubicina, que exibe um grande volume de distribuição variando de 700a 1100 L/m2, o volume de distribuição do DOXIL® no estado estacionário indicou que o DOXIL® foi confinado na maior parte ao volume do fluido vascular. A ligação do DOXIL® à proteína plasmática não foi determinada; no entanto, a ligação da doxorubicina à proteína plasmática é de aproximadamente 70%.

Metabolismo: O doxorubicinol, o principal metabólito da doxorubicina, foi detectado em níveis bastante baixos (faixa: 0,8 a 26,2 ng/ml) no plasma de pacientes que receberam 10 ou 20 mg/m2 de DOXIL®.

Excreção: O clearance plasmático do DOXIL® foi lento, com um valor de clearance médio de 0,041 L/h/m2 a uma dose de 20 mg/m2. Isto contrasta com a doxorubicina, que exibe um valor de clearance plasmático variando de 24 a 35 L/h/m2.

Devido ao seu clearance mais lento, a AUC do DOXIL®, primariamente representando a circulação da doxorubicina encapsulada no lipossomo, é aproximadamente duas a três ordens de magnitude maior do que a AUC de uma dose similar de doxorubicina HCl convencional, relatada na literatura.

Populações Especiais: A farmacocinética do DOXIL® não foi avaliada separadamente em mulheres, em membros de grupos étnicos diferentes ou em indivíduos com insuficiência renal ou hepática.

Interações Droga-Droga: Embora a população de pacientes para a indicação corrente esteja com várias medicações antivirais, as interações droga-droga entre o DOXIL® e as drogas antivirais não foram avaliadas.

Distribuição no Tecido

Lesões do sarcoma de Kaposi e biópsias normais da pele foram obtidas em 48 e 96 horas após a infusão de 20 mg/m2 de DOXIL® em 11 pacientes. A concentração do DOXIL® em lesões do KS foi em média 19 (faixa, 3-53) vezes mais alta do que na pele normal em 48 horas após o tratamento; no entanto, isto não foi corrigido para as diferenças prováveis no teor sangüíneo entre as lesões do KS e a pele normal. A proporção corrigida pode ficar entre 1 e 22 vezes. As concentrações mais altas do DOXIL® são encontradas mais nas lesões do KS do que na pele normal.

Estudos Clínicos

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

O DOXIL® foi estudado em um estudo multicêntrico, single-arm, aberto, utilizando DOXIL® a 20 mg/m2 por infusão intravenosa a cada três semanas geralmente até a ocorrência de progressão ou intolerância. Em uma análise interina, a história do tratamento de 383 pacientes foi revisada e uma população de 77 pacientes foi identificada retrospectivamente como tendo progressão da doença com quimioterapia de combinação sistêmica prévia (pelo menos 2 ciclos de um regime contendo pelo menos dois entre três tratamentos: bleomicina, vincristina ou vinblastina, ou doxorubicina) ou como sendo intolerantes a essa terapia. Quarenta e nove dos 77 (64%) pacientes tinha recebido doxorubicina HCl previamente.

Esses 77 pacientes eram predominantemente brancos, homens homossexuais com uma contagem média de CD4 de 10 células/mm3. Suas idades variavam entre 24 e 54 anos, com uma idade média de 38 anos. Usando os critérios de estadiamento do ACTG,1 78% dos pacientes tinham baixo risco para carga tumoral, 95% baixo risco para sistema imunológico e 58% baixo risco para doença sistêmica na linha de base. Sua pontuação média no status de Karnofsky era de 74%. Os 77 pacientes tinham lesões cutâneas ou subcutâneas, 40% também tinham lesões orais, 26% lesões pulmonares e 14% lesões do estômago/intestino. A maioria desses pacientes tinha progressão da doença com quimioterapia de combinação sistêmica prévia.

O tempo médio no estudo para esses 77 pacientes foi de 155 dias e variou de 1 a 456 dias. A dose média cumulativa foi de 154 mg/m2 e variou de 20 a 620 mg/m2.

Duas análises da resposta ao tumor foram usadas para avaliar a eficácia do DOXIL®: uma análise baseada na avaliação, pelo investigador, das alterações nas lesões em todo o corpo e uma análise baseada nas alterações em lesões indicadoras.

Avaliação do Investigador

A resposta do investigador foi baseada nos critérios do ACTG modificados.1 Resposta parcial foi definida como nenhuma lesão, locais de doença novos ou piora do edema; nivelamento de = 50% da lesões surgidas previamente ou área de lesões indicadoras diminuindo em = 50% e resposta durando pelo menos 21 dias sem progressão prévia.

Avaliação da Lesão Indicadora

Uma análise definida retrospectivamente foi conduzida com base na avaliação da resposta a até cinco lesões indicadoras representativas identificadas prospectivamente. Uma resposta parcial foi definida como nivelamento de = 50% das lesões indicadores previamente surgidas, ou > 50% de diminuição na área das lesões indicadoras durando pelo menos 21 dias sem progressão prévia.

Somente os pacientes com documentação adequada do status da linha de base e avaliações de follow-up foram considerados avaliáveis quanto à resposta. Os pacientes que receberam tratamento para KS concomitante durante o estudo, que completaram radioterapia local nos locais compreendidos por uma ou mais das lesões indicadoras dentro de dois meses da entrada no estudo, que tinham menos de quatro lesões indicadoras ou que tinham menos do que três lesões indicadoras surgidas na linha de base (esta última se aplica somente à avaliação de lesão indicadora) foram considerados não-avaliáveis quanto à resposta. Dos 77 pacientes que tinham progressão da doença em quimioterapia de combinação sistêmica prévia ou que foram intolerantes a essa terapia, 34 foram avaliáveis para a avaliação do investigador e 42 foram avaliáveis para a avaliação de lesão indicadora/

A resposta está resumida na tabela abaixo.

Resposta em AIDS-KS Refratáriosa

Avaliação do Investigador

Todos os Pacientes Avaliáveis (n = 34)

Pacientes Avaliáveis que receberam Doxorubicina Prévia (n = 20)

Respostab

Parcial (PR)

27%

30%

Estável

29%

40%

Progressão

44%

30%

Duração da PR (dias)

Média

73

89

Faixa

42+ - 210+

42+ -210+

Tempo para a PR (dias)

Médio

43

53

Faixa

15 - 133

15 - 109

 

Avaliação da Lesão Indicadora

Todos os Pacientes Avaliáveis (n = 42)

Pacientes Avaliáveis que receberam Doxorubicina Prévia (n = 23)

Respostab

Parcial (PR)

48%

52%

Estável

26%

30%

Progressão

26%

17%

Duração da PR (dias)

Média

71

79

Faixa

22+ - 210+

35+ - 210+

Tempo para a PR (dias)

Médio

22

48

Faixa

15 - 109

15 - 109

 

a Pacientes com doença que progrediu em quimioterapia de combinação prévia ou que foram intolerantes a essa terapia

b Não houve resposta completa nesta população

Benefício Clínico

O benefício clínico (por exemplo, diminuição da dor, desfiguramento, sintomas pulmonares ou gastrointestinais) não foi bem avaliado nos estudos abertos realizados até hoje. Uma pesquisa controlada com avaliação duplo-cega dos resultados clínicos está em andamento.

INDICAÇÕES E USO

DOXIL® (injeção de lipossomos de doxorubicina HCl) é indicado para o tratamento do sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS em paciente com doença que progrediu com quimioterapia combinada prévia ou em pacientes que são intolerantes a essa terapia.

CONTRA-INDICAÇÕES

DOXIL® (injeção de lipossomos de doxorubicina HCl) é contra-indicado em pacientes que tenham história de reações de hipersensibilidade à formulação convencional da doxorubicina HCl ou dos componentes do DOXIL®.

ADVERTÊNCIAS

Toxicidade Cardíaca

A experiência com DOXIL® (injeção de lipossomos de doxorubicina HCl) é limitada na avaliação do risco cardíaco. Portanto, devem ser observadas as advertências relacionadas ao uso da formulação convencional da doxorubicina HCl.

Deve ser dada atenção especial à toxicidade cardíaca exibida pela doxorubicina HCl. Embora incomum, ocorreu insuficiência ventricular esquerda aguda, particularmente em pacientes que receberam a dosagem total da droga excedendo o limite atualmente recomendado de 550 mg/m2. Esse limite parece ser mais baixo (400 mg/m2) em pacientes que receberam radioterapia na área mediastinal ou terapia concomitante a outros agentes potencialmente cardiotóxicos como a ciclofosfamida.

Deve-se ter cuidado em pacientes que tenham recebido outras antraciclinas. A dose total da doxorubicina HCl administrada ao paciente individual deve também levar em conta qualquer terapia prévia ou concomitante com compostos relacionados tais como a daunorubicina. A insuficiência cardíaca congestiva e/ou cardiomiopatia pode ser encontrada após a descontinuação da terapia. Os pacientes com história de doença cardiovascular devem receber DOXIL® somente quando o benefício potencial do tratamento sobrepujar o risco.

Os efeitos cardíacos a longo prazo do DOXIL® em pacientes, com relação à formulação convencional da doxorubicina HCl não foram adequadamente avaliados.

A função cardíaca deve ser cuidadosamente monitorada em pacientes tratados com DOXIL®. O teste mais definitivo para a lesão miocárdica da antraciclina é a biópsia endomiocárdica. Outros métodos tais como a ecocardiografia ou as varreduras de radionuclídeo controladas foram usadas para monitorar a função cardíaca durante a terapia com a antraciclina. Qualquer um desses métodos deve ser empregado para monitorar a toxicidade cardíaca potencial durante a terapia com DOXIL. Se esses resultados de teste indicarem uma possível lesão cardíaca associada à terapia com DOXIL®, o benefício da terapia contínua deve ser cuidadosamente pesado em comparação ao risco de lesão do miocárdio. (Veja REAÇÕES ADVERSAS - Eventos Cardíacos).

Mielossupressão

A maior parte da experiência com o DOXIL® foi em pacientes com AIDS-KS que apresentaram mielossupressão na linha de base devido a fatores como sua doença do HIV ou numerosas medicações concomitantes. Nessa população, a mielossupressão parece ser o evento adverso limitador da dose. A leucopenia é o evento adverso mais comum (cerca de 60%) experimentado nessa população; anemia (cerca de 20%) e trombocitopenia (cerca de 10%) podem também ser esperadas.

Devido ao potencial de supressão da medula óssea, é necessário cuidadoso monitoramento hematológico durante o uso de DOXIL, incluindo contagens de glóbulos brancos e plaquetas e Hb/Htc. Com o esquema de dosagem recomendado, a leucopenia é geralmente transitória. A toxicidade hematológica pode requerer a redução da dose ou a suspensão ou adiamento da terapia com DOXIL®. Pode resultar mielossupressão severa persistente na superinfecção ou hemorragia.

O DOXIL® pode potenciar a toxicidade de outras terapias anti-cancerígenas. Em particular, a toxicidade hematológica pode ser mais severa quando o DOXIL® é administrado em combinação a outros agentes que causam supressão da medula óssea.

Os pacientes tratados com DOXIL® podem requerer G-CSF (ou GM-CSF) para apoiar suas contagens sangüíneas. (Veja REAÇÕES ADVERSAS - Hematológicas).

Reações da Infusão

As reações associadas à infusão aguda caracterizadas por rubor, insuficiência respiratória, inchaço facial, dor de cabeça, calafrios, dor nas costas, constrição no peito e na garganta, e/ou hipotensão ocorreram em aproximadamente 6,8% dos pacientes tratados com DOXIL®. A reação parece ocorrer com a primeira infusão e não parece ocorrer com as infusões posteriores se não estiverem presentes inicialmente. Na maioria dos pacientes, essas reações são resolvidas no decorrer de várias horas a um dia uma vez terminada a infusão. Em alguns pacientes, a reação é resolvida diminuindo a taxa da infusão. Reações similares não foram relatadas com a doxorubicina convencional e presumivelmente representam uma reação aos lipossomos do DOXIL® ou a um de seus componentes de superfície.

Muitos pacientes foram capazes de tolerar infusões adicionais sem complicações, no entanto, seis pacientes foram afastados da terapia com DOXIL® devido a uma reação da infusão.

Eritrodisestesia Palmar-Plantar

Entre os 705 pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS tratados com DOXIL®, 24 (3,4%) desenvolveram erupções cutâneas palmares-plantares caracterizadas por inchaço, dor, eritema e, para alguns pacientes, a descamação da pele nas mãos e pés (eritrodisestesia palmar-plantar). A síndrome foi geralmente observada após seis ou mais semanas de tratamento mas pode ocorrer mais cedo. A incidência desta reação pode ser maior quando o DOXIL® é administrado a doses maiores ou a intervalos mais curtos do que os recomendados. Na maioria dos pacientes, a reação é leve e resolvida em uma ou duas semanas, não havendo necessidade do adiamento prolongado da terapia (Veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). No entanto, a reação pode ser severa e debilitante em alguns pacientes, podendo exigir a descontinuação do tratamento.

Gravidez Categoria D

O DOXIL® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. O DOXIL® é embriotóxico a doses de 1 mg/kg/dia (cerca de 1/3 da dose humana recomendada por mg/m2) em ratos. O DOXIL® é embriotóxico e abortivo a 0,5 mg/kg/dia (cerca de ¼ da dose humana recomendada em mg/m2) em coelhos. A embriotoxicidade foi caracterizada por aumento das mortes embrio-fetais e redução nos tamanhos das ninhadas vivas.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se o DOXIL® tiver que ser usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante a terapia, ela deve ser notificada do risco potencial ao feto. As mulheres com potencial de engravidar devem ser avisadas para evitar a gravidez.

Potencialização da Toxicidade

A doxorubicina do DOXIL® pode potencializar a toxicidade de outras terapias anti-cancerígenas. A exacerbação da cistite hemorrágica induzida pela ciclosfosfamida e o agravamento da hepatoxicidade da 6-mercaptopurina foram relatados com a formulação convencional da doxorubicina HCl. A toxicidade induzida pela radiação ao miocárdio, mucosas, pele e fígado foram relatadas como aumentadas pela administração da doxorubicina HCl.

Efeitos Colaterais da Injeção

O DOXIL® deve ser considerado irritante, devendo ser tomadas precauções para evitar o extravasamento. Na administração intravenosa do DOXIL®, pode ocorrer o extravasamento com ou sem uma sensação de ferroada ou queimadura associada e mesmo se o sangue retornar bem na aspiração da agulha da infusão (Veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Se ocorreram quaisquer sinais ou sintomas de extravasamento, a infusão deve ser imediatamente terminada e reiniciada em outra veia. A aplicação de gelo sobre o local do extravasamento durante aproximadamente 30 minutos pode ajudar a aliviar a reação local. O DOXIL® não deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea.

Em estudos com coelhos, as lesões induzidas por injeção subcutânea do DOXIL® foram menores e reversíveis comparadas a lesões mais severas e irreversíveis e necrose do tecido induzidas após a injeção subcutânea da doxorubicina HCl convencional.

Comprometimento Hepático

A farmacocinética do DOXIL® não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático. Sabe-se que a doxorubicina é eliminada em grande parte pelo fígado. Assim, a dose do DOXIL® deve ser reduzida em pacientes com função hepática comprometida. (Veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Antes da administração do DOXIL®, é recomendada uma avaliação da função hepática usando testes laboratoriais clínicos convencionais tais como o SGOT, o SGPT, a fosfatase alcalina e a bilirrubina. (Veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

PRECAUÇÕES

Testes Laboratoriais

Hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, deve ser obtido freqüentemente e no mínimo antes de cada dose de DOXIL®.

Interações Medicamentosas

Nenhum estudo do formato da interação medicamentosa foi conduzido com o DOXIL®. Até os dados específicos de compatibilidade estarem disponíveis, não é recomendado que o DOXIL® seja misturado a outras drogas. O DOXIL® pode interagir com drogas que reconhecidamente interagem com a formulação convencional da doxorubicina HCl.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Embora não tenham sido conduzidos estudos com o DOXIL®, a doxorubicina HCl e os compostos relacionados mostraram ter propriedades mutagênicas e carcinogênicas quando testados em modelos experimentais.

Os lipossomos STEALTH® sem droga são negativos quando testados no linfoma de Ames, no linfoma do camundongo e nos ensaios de aberração cromossômica in vitro, e ensaios micronucleicos de mamíferos in vivo.

Os efeitos adversos possíveis sobre a fertilidade em machos ou fêmeas, em seres humanos ou animais experimentais não foram adequadamente avaliados. No entanto, o DOXIL® resultou em atrofia testicular e ovariana de leve a moderada em camundongos após uma dose única de 36 mg/kg (cerca de 5 vezes a dose humana recomendada em mg/m2). Diminuição do peso testicular e hipospermia estavam presentes nos ratos após doses repetidas de = 0,25 mg/kg/dia (cerca de 1/13 da dose humana recomendada em mg/m2), e degeneração difusa dos túbulos seminíferos e marcante diminuição da espermatogênese foram observadas em cães após doses repetidas de 1 mg/kg/dia (equivalente à dose humana recomendada em mg/m2).

Gravidez

Gravidez Categoria D: (Veja ADVERTÊNCIAS).

Lactantes

Não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e devido ao potencial de sérias reações adversas em lactentes pelo DOXIL®, as mães devem descontinuar a lactação antes de tomar a dose.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do DOXIL® em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Terapia de Radiação

A recorrência da reação cutânea devido à radioterapia prévia ocorreu com a administração do DOXIL®.

REAÇÕES ADVERSAS

As informações sobre efeitos adversos são baseadas na experiência relatada em 753 pacientes com KS relacionado à AIDS admitidos em quatro estudos. A maioria dos pacientes foi tratada com 20 mg/m2 do DOXIL® (injeção de lipossomos de doxorubicina HCl) a cada duas ou três semanas. O tempo médio no estudo foi de 127 dias e variou de 1 a 811 dias. A dose cumulativa média foi de 120 mg/m2 e variou de 3,3 a 798,6 mg/m2. Vinte e seis pacientes (3,0%) receberam doses cumulativas de mais de 450 mg/m2.

Desses 753 pacientes, 61,2% foram considerados de baixo risco da carga do tumor do KS, 91,5% de baixo risco para o sistema imunológico e 46,9% para doença sistêmica; 36,2% eram de baixo risco para as três categorias. A contagem média do CD4 dos pacientes foi 21,0 células/mm3, com 50,8% tendo menos de 50 células/mm3. A contagem média absoluta de neutrófilos à entrada no estudo foi de aproximadamente 3000 células/mm3.

Os pacientes receberam uma variedade de drogas potencialmente mielotóxicas em combinação com DOXIL®. Dos 693 pacientes com informação de medicação concomitante, 58,7% estavam com uma ou mais medicações anti-retrovirais; 34,9% dos pacientes estavam com zidovudina (AZT), 20,8% com didanosina (ddl), 16,5% com zalcitabina (ddC) e 9,5% com estavudina (D4T). Um total de 85,1% dos pacientes estavam em profilaxia para PCP, a maioria (54,4%) com sulfametoxazol/trimetoprim. Oitenta e cinco porcento dos pacientes estavam recebendo medicações antifúngicas, primariamente fluconazol (75,8%). Setenta e dois por cento dos pacientes estavam recebendo antivirais, 56,3% aciclovir, 29% ganciclovir e 16% foscarnet. Além disso, 47,8% dos pacientes receberam fatores estimulantes da colônia (sargramostim/filgrastim) eventualmente durante o curso do tratamento.

Dos 753 pacientes admitidos nas pesquisas clínicas do DOXIL®, as informações dos eventos adversos estavam disponíveis para 705 pacientes. Em muitos casos, foi difícil determinar se os eventos adversos resultaram do DOXIL®, da terapia concomitante, ou da doença(s) subjacente dos pacientes.

Hematológicos

A neutropenia (< 1000 neutrófilos/mm3) ocorreu em 49% dos pacientes do estudo com 13% dos pacientes tendo pelo menos um episódio de ANC (Contagem Absoluta de Neutrófilos) de < 500 células/mm3.

A sépsis ocorreu em 5% dos pacientes; para 0,7% dos pacientes, o evento foi considerado possivelmente ou provavelmente relacionado ao DOXIL®. Dez pacientes desenvolveram sépsis no estabelecimento da neutropenia. Onze pacientes (1,6%) descontinuaram o estudo devido a supressão da medula óssea ou neutropenia.

As infecções oportunísticas ocorreram em 355 pacientes (50,4%), mais comumente candidíase (23,5%), citomegalovírus (20,1%), herpes simplex (10,5%), pneumonia por Pneumocystis carinii (9,2%) e mycobacterium avium (8,4%). Quatro pacientes (0,6%) descontinuaram a terapia com DOXIL® devido à infecção oportunística.

Reações Relacionadas à Infusão (Veja ADVERTÊNCIAS)

Seis pacientes (0,9%) descontinuaram a terapia com DOXIL® devido a reações da infusão.

Eritrodisestesia Palmar-Plantar

Três pacientes (0,4%) descontinuaram a terapia com DOXIL® devido a eritrodisestesia palmar-plantar. (Veja ADVERTÊNCIAS).

Eventos Cardíacos

Sessenta e oito (9,6%) dos pacientes experimentaram eventos adversos relacionados ao coração. Em 30 pacientes (4,3%), o evento foi considerado como possivelmente ou provavelmente relacionado ao DOXIL®. Nove casos de cardiomiopatia e/ou insuficiência cardíaca congestiva possivelmente ou provavelmente relacionadas foram relatados. Sete (1,0%) dos eventos cardíacos possivelmente ou provavelmente relacionados foram severos. Esses eventos severos incluíram arritmia (não-específica), cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, efusão pericárdica e taquicardia. Três pacientes descontinuaram o estudo devido aos eventos cardíacos.

Terapia de Radiação

A recorrência de reação cutânea devido a radioterapia prévia ocorreu com a administração de DOXIL®.

Oitenta e três por cento dos pacientes relataram eventos adversos que foram considerados como possivelmente ou provavelmente relacionados ao tratamento com DOXIL®. Esses eventos adversos são fornecidos abaixo. A tabela mostra todos os eventos considerados pelos investigadores pelo menos possivelmente relacionados ao DOXIL®, que ocorreram em = 5% da população geral tratada. Também são fornecidas as taxas do subconjunto de pacientes refratários/intolerantes. As reações adversas muito pouco freqüentes (5%) levaram à descontinuação do tratamento. Aquelas que o fizeram, incluíram supressão da medula óssea, eventos adversos cardíacos, reações relacionadas à infusão, toxoplasmose, eritrodisestesia palmar-plantar, pneumonia, tosse/dispnéia, fadiga, neurite ótica, progressão de um tumor não-KS, alergia à penicilina e motivos inespecíficos.

Eventos Adversos Provavelmente e Possivelmente Relacionados à Droga Relatados em = 5% de Todos os Pacientes Tratados

Pacientes com AIDS/KS Refratário ou Intolerantes

Total de Pacientes com AIDS/KS

Número de Pacientes

77

705

Número de Pacientes Relatando Eventos Adversos

57 (74,0%)

586 (83,1%)

Evento Adverso

Neutropenia (ANC < 1000/mm3)

34 (44,2%)

352 (49,9%)

Anemia

5 (6,5%)

137 (19,4%)

Náusea

14 (18,2%)

119 (16,9%)

Astenia

5 (6,5%)

70 (9,9%)

Anemia Hipocrômica

4 (5,2%)

69 (9,8%)

Trombocitopenia

5 (6,5%)

65 (9,2%)

Febre

6 (7,8%)

64 (9,1%)

Alopecia

7 (9,1%)

63 (8,9%)

Aumento da Fosfatase Alcalina

1 (1,3%)

55 (7,8%)

Vômito

6 (7,8%)

55 (7,8%)

Diarréia

4 (5,2%)

55 (7,8%)

Estomatite

4 (5,2%)

48 (6,8%)

Monilíase Oral

1 (1,3%)

39 (5,5%)

 

Incidência de 1% a 5% (Possivelmente ou Provavelmente Relacionados)

Corpo como um Todo: dor de cabeça, dor nas costas, infeção, reação alérgica, calafrios

Cardiovasculares: dor no peito, hipotensão, taquicardia.

Cutâneos: Herpes simplex, erupções, prurido

Sistema Digestivo: ulceração na boca, glossite, constipação, estomatite aftosa, anorexia, disfagia, dor abdominal

Hematológicos: hemólise, aumento do tempo da protrombina

Metabólicos/Nutricionais: aumento do SGPT, perda de peso, hipocalcemia, hiperbilirrubina, hiperglicemia.

Outros: dispnéia, albuminuria, pneumonia, retinite, instabilidade emocional, tontura, sonolência.

Incidência de Menos de 1% (Possivelmente ou Provavelmente Relacionadas)

Corpo como um Todo: edema facial, celulite, sépsia, abscesso, lesão da radiação, síndrome da gripe, monilíase, hipotermia, hemorragia no local da injeção, dor no local da injeção, criptococose, ascite.

Sistema Cardiovascular: tromboflebite, cardiomiopatia, efusão pericárdica, hemorragia, palpitação, síncope, bloqueio de ramo, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomegalia, parada cardíaca, enxaqueca, trombose, arritmia ventricular.

Sistema Digestivo: dispepsia, icterícia colestática, gastrite, gengivite, proctite ulcerativa, colite, úlcera esofágica, esofagite, hemorragia gastrointestinal, insuficiência hepática, leucoplasia bucal, pancreatite, estomatite ulcerativa, hepatite, hepatosplenomegalia, aumento do apetite, icterícia, colangite esclerosante, tenesmo, impactação fecal.

Sistema Endócrino: diabetes mellitus

Sistema Hêmico e Linfático: eosinofilia, linfadenopatia, linfangite, linfedema, petáquia, diminuição da tromboplastina.

Distúrbios Metabólicos/Nutricionais: aumento da desidrogenase láctica, hipermatremia, aumento da creatinina, aumento do BUN, desidratação, edema, hipercalcemia, hipercalemia, hiperlipemia, hiperuricemia, hipoglicemia, hipocalemia, hipolipemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, cetose, ganho de peso

Sistema Músculo-esquelético: mialgia, atralgia, dor nos ossos, miosite

Sistema Nervoso: parestesia, insônia, neurite periférica, depressão, neuropatia, ansiedade, convulsão, hipotonia, síndrome cerebral aguda, confusão, hemiplegia, hipertonia, hipocinesia, vertigem.

Sistema Respiratório: efusão pleural, asma, bronquite, aumento da tosse, hiperventilação, faringite, pneumotórax, rinite, sinusite.

Pele e Apêndices: erupção maculopapular, úlcera cutânea, dermatite esfoliativa, descoloração da pele, herpes zoster, monilíase cutânea, eritema multiforme, eritema nodoso, furunculose, psoríase, erupção pustular, necrose cutânea, urticária, erupção vesiculo-bolhosa.

Sentidos Especiais: otite média, perversão do paladar, visão anormal, cegueira, conjuntivite, dor ocular, neurite óptica, zumbido, defeito no campo visual.

Sistema Urogenital: hematuria, balanite, cistite, disuria, edema genital, glicosuria, insuficiência renal.

SUPERDOSAGEM

A superdosagem aguda com a doxorubicina HCl causa aumentos na mucosite, leucopenia e trombocitopenia.

O tratamento da superdosagem aguda consiste no tratamento do paciente severamente mielossuprimido com hospitalização, antibióticos, transfusões de plaquetas e granulócitos e tratamento sintomático da mucosite.

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Pacientes com AIDS-KS

O DOXIL® (injeção de lipossomos de doxorubicina HCl) deve ser administrado intravenosamente a uma dose de 20 mg/m2 (equivalente à doxorubicina HCl) durante 30 minutos, uma vez a cada três semanas, durante o tempo em que os pacientes responderem satisfatoriamente e tolerarem o tratamento.

Não administre como injeção em bolo ou solução não-diluída. A infusão rápida pode aumentar o risco de reações relacionadas à infusão. (Veja ADVERTÊNCIAS - Reações da Infusão).

Cada frasco contém 20 mg de doxorubicina HCl a uma concentração de 2 mg/ml.

O DOXIL® deve ser considerado irritante, devendo ser tomadas precauções para evitar o extravasamento. Na administração intravenosa do DOXIL®, pode ocorrer o extravasamento com ou sem uma sensação de ferroada ou queimadura associada e mesmo se o sangue retornar bem na aspiração da agulha da infusão. Se ocorrerem quaisquer sinais ou sintomas de extravasamento, a infusão deve ser imediatamente terminada e reiniciada em outra veia. A aplicação de gelo sobre o local do extravasamento durante aproximadamente 30 minutos pode ajudar a aliviar a reação local. O DOXIL® não deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea.

Modificações da Dose

As modificações da dose mostradas nas tabelas a abaixo são recomendadas para tratar os possíveis eventos adversos.

ERITRODISESTESIA PALMAR-PLANTAR

Grau de Toxicidade Sintomas Semanas desde a Última Dose

3 4

0 nenhum sintoma Nova dose a um intervalo de 3 semanas Nova dose a um intervalo de 3 semanas

1 eritema leve, inchaço ou descamação não interferindo nas atividades diárias Nova dose a menos que o paciente tenha experimentado previamente uma toxicidade cutânea Grau 3 ou 4 e nesse caso aguarde mais uma semana Nova dose com redução da dose em 25%; voltar ao intervalo de 3 semanas

2 eritema, descamação ou inchaço interferindo, mas não impedindo, as atividades físicas normais; pequenas vesículas ou ulcerações com menos de 2 cm de diâmetro Aguarde mais uma semana Nova dose com redução da dose em 50%; voltar ao intervalo de 3 semanas

3 vesiculação, ulceração ou inchaço interferindo no andar ou nas atividades diárias normais; não pode usar roupas normais. Aguardar mais uma semana Descontinuar o DOXIL®

4 processo difuso ou local causando complicações infecciosas ou estado de confinamento à cama ou hospitalização

TOXICIDADE HEMATOLÓGICA

Grau ANC (células/mm3) Plaquetas (células/mm3) Modificação

1 1500 - 1900 75.000 - 150.000 Nenhuma

2 1000 - < 1500 50.000 - < 75.000 Nenhuma

3 500 - 999 25.000 - < 50.000 Aguarde até ANC = 1.000 e/ou plaquetas = 50.000 então nova dose com redução da dose em 25%

4 < 500 < 25.000 Aguarde até ANC = 1.000 e/ou plaquetas = 50.000 então nova dose com redução da dose em 50%

ESTOMATITE

Grau Sintomas Modificação

1 Úlceras indolores, eritema ou leve ulceração Nenhuma

2 Eritema dolorido, edema ou úlceras, mas pode comer Aguarde uma semana e se os sintomas melhorarem, nova dose a 100% da dose

3 Eritema doloroso, edema ou úlceras e não pode comer Aguarde uma semana e se os sintomas melhorarem, nova dose com redução da dose em 25%

4 Requer suporte parenteral ou enteral Aguarde uma semana e se os sintomas melhorarem, nova dose com redução da dose em 50%.

Pacientes com Função Hepática Comprometida

A experiência clínica é limitada no tratamento de pacientes com comprometimento hepático com o DOXIL®.

Portanto, baseado na experiência com a doxorubicina HCl, recomenda-se que a dosagem do DOXIL® seja reduzida se a bilirrubina estiver elevada como segue: Bilirrubina sérica 1,2 a 3,0 mg/dl, dê ½ da dose normal > 3 mg/dl, dê ¼ da dose normal.

Preparação para a Administração Intravenosa

A dose apropriada do DOXIL®, até um máximo de 90 mg, deve ser diluída em 250 ml de injeção de Dextrose a 5%, USP, antes da administração. A técnica asséptica deve ser estritamente observada pois não existe nenhum agente preservativo ou bacteriostático no DOXIL®. O DOXIL® diluído deve ser refrigerado a 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F) e administrado dentro de 24 horas.

Não use com filtros em linha

Não misture com outras drogas.

Não use com qualquer diluente que não seja a Injeção de Dextrose a 5%.

Não use nenhum agente bacteriostático, tal como o álcool benzílico.

O DOXIL® não é uma solução transparente, mas uma dispersão lipossômica vermelha translúcida.

Os produtos medicinais parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. Não use se houver um precipitado ou material estranho.

Armazenamento e Estabilidade

Refrigere os frascos não abertos do DOXIL® a 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F). Evite congelar. O congelamento prolongado pode afetar adversamente os produtos medicinais lipossômicos; no entanto, o congelamento por curto prazo (menos de 1 mês) não parece ter um efeito deletério sobre o DOXIL®.

Procedimento para Manuseio e Descarte Apropriados

Deve ser tomado cuidado no manuseio e preparação do DOXIL®.

É necessário o uso de luvas.

Se o DOXIL® entrar em contato com a pele ou mucosa, lave imediatamente minuciosamente com água e sabão.

O DOXIL® deve ser considerado irritante, devendo ser tomadas precauções para evitar o extravasamento. Na administração intravenosa do DOXIL®, pode ocorrer o extravasamento com ou sem uma sensação de ferroada ou queimadura associada e mesmo se o sangue retornar bem na aspiração da agulha da infusão. Se ocorrerem quaisquer sinais ou sintomas de extravasamento, a infusão deve ser imediatamente terminada e reiniciada em outra veia. O DOXIL® não deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea.

O DOXIL® deve ser manuseado e descartado de modo consistente com outras drogas anticancerígenas. Existem várias orientações sobre este assunto2-8 embora não exista concordância geral de que todos os procedimentos relacionados nessas orientações sejam apropriados ou necessários.

APRESENTAÇÃO

DOXIL® (injeção de lipossomos de doxorubicina HCl) é fornecido na forma de dispersão lipossômica vermelha, translúcida e estéril em frascos de vidro de 10 ml de dose única.

Cada frasco contém 20 mg de doxorubicina HCl a uma concentração de 2 mg/ml.

Refrigere a 2-8 °C. Evite congelar. O congelamento prolongado pode afetar adversamente os produtos medicinais lipossômicos; no entanto, o congelamento por curto prazo (menos de 1 mês) não parece ter efeito deletério sobre o DOXIL®.

Disponível em frascos em cartuchos individuais em embalagens de seis. NDC #61471-295-12.

REFERÊNCIAS

1. Krown et al. Kaposi’s sarcoma in the acquired immune deficiency syndrome. A proposal for uniform evaluation, response and staging criteria. J Clin Oncol. 1989; 7 (9): 1201-1207.

2. Recommendations for the safe handling of cytotoxic drugs. NIH Publication No 92-2621. US Government Printing Office, Washington, DC 20402.

3. OSHA Work-Practice guidelines for personnel dealing with cytotoxic (antineoplastic) drugs Am J Hosp Pharm. 1986; 43: 1193-1204.

4. American Society of Hospital Pharmacists Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and hazardous Drugs. Am J Hosp Pharm. 1985; 42: 131-137.

5. National Study Commission on Cytotoxic Exposure - Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. Disponível através de Louis P. Jeffrey, Sc. D., Presidente, National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.

6. Relatório do Conselho da AMA. Guidelines for handling parenteral antineoplastics. JAMA 1985; 253 (11): 1590-1592.

7. Clinical Oncologic Society of Australia: Guidelines and recommendation for safe handling of antineoplastic agents. Med. J. Australia 1983; 1:426-428

8. Jones RB, et al. Safe handling of chemotherapeutic agents: a report from the Mount Sinai Medical Center. Ca-A Cancer Journal for Clinicians. 1983; Set/Out: 258-263.

Fabricado por:

Ben Venue Laboratories, Inc. Bedford, Ohio 44146

Distribuído por:

SEQUUS Pharmaceuticals, Inc., Menlo Park, CA 94025 USA

Última Revisão: Agosto de 1997

2031-02